文献翻译经皮应用气态CO2改善糖尿病
本文翻译自：
microvascularresearch的一篇文章，介绍了一种改善糖尿病足溃疡患者微血管功能的辅助疗法，文章概述如下：摘要：
目的：
探讨CO2治疗对糖尿病合并足部溃疡患者皮肤微血管功能的影响。
方法：
共有42名糖尿病足溃疡患者参加了这项研究，将患者分为实验组（21例，年龄64.6±11.6岁）和安慰剂组（21例，年龄65.0±10.7岁），两组患者分别接受为期4周的气态CO2治疗和安慰剂治疗。在首次和末次治疗前，两组均在静息及局部热充血（LTH）激发试验期间测量足部皮肤微循环激光多普勒（LD）流量、心率和动脉血压。结论：重复CO2治疗可改善糖尿病患者的微血管功能，且无任何全身副作用。
1.引言
据估计，全球糖尿病足部溃疡的患病率为6.3%，其中北美的患病率最高（13.0%），其次是非洲（7.2%）、亚洲（5.5%）、欧洲（5.1%）和大洋洲（3.0%）。糖尿病足部溃疡伤口的治疗是医疗系统的主要成本之一，其财政负担以及患者的负担预计将因Ⅱ型糖尿病的全球流行状态而增加。
糖尿病引起的结构和功能改变会导致皮肤微循环功能受损，是导致糖尿病足部溃疡和阻止其愈合的主要因素之一。Ⅱ型糖尿病是糖尿病的主要类型，人们通过改变生活方式和药物干预，采取各种降低风险的策略来预防糖尿病微血管并发症。不过，多项研究的结果显示，即使是作为主要治疗干预措施的血糖控制，在大多数糖尿病患者中也是不理想的。因此，各种潜在的微血管支持干预措施已经被研究，例如血管再生、传统的活血药、光疗和二氧化碳疗法。
CO2治疗是指为了特定的治疗目的而经皮或皮下应用CO2。在使用或不使用吸收促进水凝胶的情况下，CO2可以以气态（干燥的CO2浴）的形式经皮给药，也可以溶于水中（CO2浴或富含CO2的浴液），而气态的CO2也可以皮下给药。最有希望的是气态二氧化碳的经皮应用，因为①它是无创的，②不需要任何液体介质（与伤口治疗相关），③它的安全操作（如果使用得当，它不会影响环境空气中的二氧化碳浓度）。Sakai等人的研究结果显示，经皮应用气态二氧化碳降低了氧合血红蛋白的浓度，增加了脱氧血红蛋白的浓度。这一发现表明，外加的二氧化碳会导致氧气从氧合血红蛋白中解离（即玻尔效应）。Wollina等人观察到了其对各种原因（(糖尿病、静脉功能不全、压伤等）引起的慢性创面的正向愈合效果。Zgar等人评估了其单一35分钟疗法对健康男性皮肤微血管功能的影响，结果显示，治疗结束时达到的平均激光多普勒（LD）流量增加了大约5倍，而从心率（HR）和动脉血压（BP）的绝对值来看，没有引起任何可观察到的全身副作用。Matsumoto等观察到反复应用CO2后药物性高血糖大鼠的毛细血管密度增加。最近，Macura等确认经皮应用二氧化碳是治疗糖尿病足部溃疡的有效辅助疗法。还有许多观察到的效果，包括增加外周动脉疾病患者的大脚趾动脉收缩压、经皮氧分压和血管运动（Fontaine分类II期），以及降低高血压患者的外周血管阻力（两项人体活体研究）。此外，CO2疗法在治疗各种癌症方面显示出潜力，例如口腔鳞状细胞癌（人体活体研究）和骨肉瘤（动物活体研究）、加速骨折和肌肉损伤修复、预防肌肉萎缩和改善脊髓损伤后关节挛缩。为了进一步加强经皮应用气态二氧化碳作为糖尿病微血管并发症的支持性干预的潜力，我们开展了一项临床研究，评估重复二氧化碳治疗对糖尿病足部溃疡患者微血管功能的影响。
2.方法：
这项研究是在斯洛文尼亚共和国国家医学伦理委员会的批准下进行的，共有42名受试者参加了这项研究。在登记之前，所有受试者都得到了充分的信息，以便在知情的情况下决定是否参与这项研究。在此基础上，得到了每个受试者的书面知情同意。受试者被分成两组，试验组和安慰剂组样本量相等，在治疗开始之前，两组都进行了以下测量：1
标准导联心电图；
2
动脉血压（在每个受试者的右手中指上放置指套）；
3
用恒温小角度探头对称放置在双脚的足底侧，测量LD流量。探头的实际位置取决于伤口的位置。第一种选择是第一跖骨头上方的皮肤，如果伤口位于该部位或其附近，则选择第五跖骨头上方的皮肤，最后一种选择是脚跟骨上方的外侧弓。
在20分钟的静息期和20分钟的局部热充血激发试验中，以HZ的采样率连续测量心电图、动脉血压和LD流量信号，在此期间，探针被加热到42℃。温度被选择为42℃是因为据报道，该值附近的温度会导致最大的血管扩张。所有受试者在测量开始前至少8小时内不吸烟、不喝咖啡和茶。在测量过程中，受试者处于仰卧状态，不能说话或移动。此外，还监测了环境空气的温度、气压和相对湿度。实验组的受试者随后使用外围血管康复系统（PVR系统）接受经皮气态二氧化碳治疗。PVR系统是一种无创自动经皮应用治疗浓度的医用级气体二氧化碳（99.%纯度）的设备。没有使用促进吸收的水凝胶或任何其他用于润肤的物质。首先，将受试者的下半身（腰部以下）隔离在一个治疗性的、一次性使用的、低密度的聚乙烯包装中，并将其密封在腰部并连接到PVR系统。接下来，把空气从包装袋里吸出来，然后装满二氧化碳。在长达45分钟的二氧化碳治疗过程中，受试者处于仰卧休息状态。在二氧化碳治疗结束时，将二氧化碳从包裹物中吸出来，并将包裹物移除。实验组的每个受试者在连续四周的工作日接受了20次二氧化碳治疗。在最后一次二氧化碳治疗结束后，重复测量心电图、动脉血压和LD流量。安慰剂组的受试者接受了经皮应用空气（以下简称安慰剂治疗）代替二氧化碳的安慰剂治疗。受试者准备治疗的程序同实验组的程序。安慰剂治疗是在连续四周的时间里进行的。治疗结束后，安慰剂组的每个受试者都重复测量心电图、动脉血压和LD血流灌注。使用MATLABRa和数值工具箱多尺度振荡动力学分析器（MODA）对LD流量信号进行时频分析，计算了以下6个频段内的相对功率贡献。1
0.6-2Hz；I：表示心脏活动.
2
0.-0.6Hz；II：表示呼吸引起的活动
3
0.-0.Hz；III：表示肌原性的活动
4
0.-0.Hz；IV：表示神经性活动
5
0.-0.Hz；V：表示NO介导的内皮活性
6
0.-0.Hz；VI：表示非NO介导的内皮活性
这些频段是特征频段，对应于参与微血管功能调节的不同生理机制。以选定频段内的功率与总功率之比，即6个研究频段内最低（0.Hz）和最高（2Hz）频率极限之间的功率来测量相对功率贡献。对采样的LD通量信号进行时域分析，计算了以下参数：静息期间的平均LD通量（在最后3分钟内）；以及在LTH激发试验期间，确定到达峰值的时间、峰值LD通量（在到达峰值的时间附近平均超过1分钟）、平稳LD通量（在记录的最后3分钟内）。峰值LD流量和平稳LD流量表示为原始值（以灌注单位测量）和静息时基线流量的百分比。根据测量的心电图和动脉血压信号计算心率、收缩压和舒张压的平均值，以评估两种治疗方法的潜在全身效应。3.结果
3.1末次二氧化碳治疗后LD流量实验组在末次二氧化碳治疗后，在IV、Ⅴ、VI频段的平均相对功率差异有统计学意义。安慰剂组的所有变化均无统计学意义。两组首次治疗前6个频段的平均相对功率的差异均无统计学意义（P0.05），末次治疗后V和VI的平均相对功率的差异有统计学意义（P0.05）。3.2静息LD流量、到达峰值时间、峰值LD流量和平稳LD流量的值。在两组完成治疗后，结果显示实验组的两个指标有统计学意义的变化：①静息时LD流量降低，②峰值LD流量增加，而安慰剂组这些变化没有统计学意义。3.3静息心率、收缩压和舒张压两组患者的静息心率、收缩压和舒张压的值在治疗前后均无统计学意义的变化。但两组在第一次治疗前和最后一次治疗后的平均心率的差异有统计学意义。3.4伤口愈合情况在两组完成治疗后，实验组的受试者有三分之二的伤口愈合，而安慰剂组的受试者伤口无一愈合。两组在HR、LD和动脉血压的测量过程中，空气温度、气压和相对湿度均无明显变化。4.讨论
根据Stefanovska等人的报道，两组在治疗开始和结束后，与非NO介导和NO介导的内皮性、神经源性(IV)和肌原性(III)活动相对应的频带内的相对功率贡献值都低于健康受试者。Hu等人报道，与正常糖耐量受试者相比，糖尿病前期和糖尿病受试者在与内皮、神经源性和肌原性相关频段内的相对功率贡献降低。相对功率贡献下降背后的原因如下。首先，内皮功能障碍在糖尿病患者很常见，其原因是NO的产生和活性受损。第二，糖尿病患者神经源性活动受损的原因是多方面的：交感神经病变引起的交感神经血管张力丧失，神经轴突反射相关的血管舒张功能受损，静脉-小动脉反射功能受损。最后，肌原性活动减弱可能与静脉-小动脉轴突反射受损和/或毛细血管基底膜增厚有关。微血管功能的损害主要是内皮依赖性的。在最后一次CO2治疗后，实验组IV、V和VI频段内的相对功率在统计学上有显著变化，这表明应用的CO2治疗改善了微血管功能。内皮性和神经原性活性的增加（NO介导和非NO介导）可能是由于内皮一氧化氮合酶、胰岛素敏感度和血管内皮生长因子的强表达所致。此外，外加CO2还可促进小鼠双微体基因2（MDM-2）的表达，而MDM-2则抑制血小板反应素-1(TSP-1)（一种血管生成抑制因子）的表达。Matsumoto等人报道了药物诱导的高血糖大鼠反复经皮应用二氧化碳(每周5次，共8周)对骨骼肌毛细血管退缩的影响。上述促血管生成因子和抗血管生成因子的合成调节很可能是由于经皮应用CO2引起的皮肤血流量增加和细胞内pH降低导致内皮细胞剪应力升高所致。实验组在完成治疗后静息LD流量减少可能是由于交感血管张力的改善，即交感血管张力的丧失导致血管扩张，从而导致体温调节性动静脉分流术中的血流量增加，从而导致糖尿病患者静息LD流量的增加。第二，LTH激发试验中LD峰值流量的增加可能是由于神经轴突反射相关的血管扩张的改善。LTH过程中的初始峰值主要依赖轴突反射；为了初始峰值充分表达，需要NO，但NO更多的是涉及平稳期。如果轴突反射被阻断，也不会对初始峰起到促进作用。这些结果表明，实验组在完成治疗后微血管功能的改善主要归因于对皮肤血流的神经原性和神经血管调节的改善。除了微血管功能的改善外，大多数伤口在二氧化碳治疗结束后愈合。在安慰剂组，在最后一次安慰剂治疗后没有统计学上的显著变化。这一发现表明，安慰剂效应没有引起微血管功能的任何显著变化。此外，安慰剂组的伤口在安慰剂治疗结束后没有一处完全愈合。5.小结
本研究结果表明，反复经皮应用CO2可改善糖尿病足部溃疡患者受损的微血管功能，其机制是改善皮肤血流的内皮和神经原性调节，同时不会引起任何明显的全身副作用。这些发现进一步支持在糖尿病患者以及其他以微血管功能受损为特征的疾病中使用二氧化碳疗法。库小萌翻译
王智帆校对
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