开天辟地美德两国团队同时宣布，抗癌个性
▲癌细胞。癌症的治疗思路，听起来十分清晰简单，就是清除肿瘤细胞，同时保护健康细胞。
院长在线按+
美国波士顿达纳-法伯癌症研究所CatherineWu教授团队和德国缅因兹大学UgurSahin团队分别宣布了两项临床I期试验结果，针对不同肿瘤突变定制的个性化疫苗，在黑色素瘤患者治疗中大获成功[1]。两个团队开发的疫苗均激发了，肿瘤患者体内CD8+T细胞和CD4+T细胞的强烈应答。
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美德两国研发团队宣布：
个性化疫苗，在肿瘤患者治疗中大获成功
Wu教授团队的临床试验结果显示[2]，
接种疫苗的6名黑色素瘤患者中，
4人肿瘤完全消失，且32个月内无复发！
另外2人肿瘤仍然存在，
在接受辅助治疗后肿瘤也完全消失。
另一团队的结果显示[3]，
在13位接种疫苗的患者中，
8人肿瘤完全消失且23月内无复发，
其余5名患者由于接种疫苗时肿瘤已扩散，
有2人出现肿瘤缩小，
其中1人接受辅助治疗后肿瘤完全消退！
这是首次在临床试验中，
取得成功的癌症疫苗研究报道！
两组团队的研究成果，
同时发表在7月5日的《Nature》上！
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两大团队的个性化疫苗制备过程
癌症的治疗思路，
听起来十分清晰简单，
就是清除肿瘤细胞，
同时保护健康细胞。
然而想要做到这一点，
科学家们是费尽各种心机。
细胞因为发生了基因突变，
出现不受控制地增殖分化，
最终发展成为恶性肿瘤。
在癌细胞表面存在着，
许多由突变基因编码的异常蛋白。
按理说，这些异常蛋白，
应该被机体免疫系统及时识别，
并引发免疫反应将癌细胞一举清除。
然而，
由于肿瘤细胞发展迅速，
极善伪装，而且不断突变，
面对凶猛机智的肿瘤细胞，
原本强大的免疫细胞显得力不从心，
甚至还对一些肿瘤细胞视而不见。
在肿瘤微环境中形成的免疫抑制，
更是让免疫系统陷入瘫痪[4]。
目前最前沿的免疫治疗疗法，
能改造对肿瘤细胞不上心的T细胞，
使其重返战场，
但是目前这种治疗方法，
也有着明显的缺陷和限制[5]。
过度降低免疫应答门槛，
自然会导致过度的免疫反应和各种炎症，
而最受热捧的CAR-T技术，
目前也只对个别癌症的部分患者有效。
面对困局，应另辟蹊径，以奇制胜。
研究人员曾猜测，
肿瘤细胞存在各种突变基因编译的蛋白质，
却无法引发免疫应答，原因可能是，
这异常蛋白表达量不足以引发免疫反应。
科学家一直以来就期待着，
使用这些异常的蛋白质，
作为制造癌症疫苗的抗原。
而肿瘤基因组测序的开展，
以及癌症免疫治疗的发展，
使得该方法成为可能。
年《Nature》杂志就曾经发表过[6]，
在小鼠模型中使用肿瘤异常蛋白，
作为疫苗来增强免疫反应的研究，
然而关于癌症疫苗大多数临床研究都没成功。
Wu教授团队在论文中提到，
为了创建个性化疫苗，
研究人员对每位患者的肿瘤细胞，
和健康细胞的DNA进行了测序，
以鉴定出肿瘤特异性突变，
并确定相关的异常蛋白。
然后，他们使用一种算法来分析和预测，
哪些异常蛋白可更好与MHC蛋白结合。
▲Wu教授团队个性化疫苗制备过程
▲UgurSahin团队个性化疫苗制备过程
在免疫应答过程中，
MHC蛋白参与抗原的识别和提呈。
如果与MHC蛋白结合的抗原，
能够被T细胞识别，则T细胞就会对，
含有这种抗原的任何细胞产生攻击。
经过一番努力，
Wu教授等人为每位患者找到了，
20多种异常蛋白作为疫苗研发的新抗原，
UgurSahin等人使用类似的方法，
在每位患者中寻找了，
10多个能与MHC蛋白更好结合的新抗原，
然后制造出对应的RNA药物。
在对患者手术切除肿瘤后，
进行疫苗接种，令人惊喜的是，
两个团队开发的疫苗均激发了，
患者体内CD8+T细胞和CD4+T细胞的应答！
CD8+T细胞（杀伤性T细胞），
在受抗原刺激后分化出效应细胞和记忆细胞，
前者能够特异性攻击带抗原的靶细胞，
后者则对抗原具有记忆功能。
而CD4+T细胞作为辅助性T细胞，
可以分泌细胞因子，
调节或者协助免疫反应。
▲UgurSahin团队疫苗接种前后核磁成像对比
临床试验的结果，大获成功！
Wu教授团队的6名患者中，
在接种疫苗后尽管有2名患者肿瘤出现复发，
但随后经过PD-1抑制剂治疗均出现完全缓解。
UgurSahin团队接种疫苗效果不理想患者中，
有一患者携带能够抑制MHC表达的基因突变，
这可能是肿瘤细胞逃脱免疫应答的机制。
Sahin指出，
疫苗接种后患者的肿瘤转移显著降低，
而在发生肿瘤持续或复发的情况下，
辅以PD-1抑制剂治疗则能够有效地对抗。
将疫苗和PD-1抑制剂结合使用，
已经成为研究人员在接下来，
更大规模临床试验中的重点考虑。
▲疫苗和PD-1抑制剂结合（a,b阻断PD-1通路的免疫治疗，激活T细胞对肿瘤细胞的攻击，但有可能出现癌症复发；c,d疫苗治疗后，对于未消除的肿瘤或复发的情况，再结合PD-1抑制剂治疗，达到清除肿瘤的效果）
华盛顿大学肿瘤免疫学家RobertSchreiber说，
我相信个性化疫苗将是一种新的方法。
同时他也表示，虽然论文中研究数量很少，
也缺乏对照试验，但结果十分令人鼓舞。
荷兰莱顿大学医学中心CornelisMelief认为，
这可能是一个改变游戏规则的方法！
但是，肿瘤疫苗的发展仍然面临着一些挑战。
毕竟这两个团队都花费了，
近三个多月的时间来研发出个性化疫苗，
这可能会耽误许多癌症的治疗。
当然，这问题也会随着技术的成熟得到改善。
对此Wu表示，接下来他们能够将时间缩短至6周以内。
此次发表的两项研究，
已经证实了这种方法的巨大潜力。
为每一位癌症患者分别开发个性化疫苗，
似乎是一件十分麻烦的事情，
现在一些制药公司已开始相关试验。
实际上这种疗法，
并不比目前的其它各种疗法更复杂，
况且肿瘤疫苗疗法还更加安全有效。
而个性化疫苗是否适用于其它类型的癌症，
如何与其它疗法更好地结合，
这些问题将会随着一大波临床研究的开展，
从而得到解答。
参考资料：
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