浅谈富含甘油三酯的脂蛋白三
以下文章来源于脂在线，作者脂在线
脂在线.
聚焦脂代谢与动脉粥样硬化，追踪前沿科学动态，传递最新指南共识，陪您一“脂”学习。
浅谈富含甘油三酯的脂蛋白
确定富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）及其残余物相对于低密度脂蛋白致动脉粥样硬化作用的大小对于临床危险因素管理至关重要。甘油三酯（TG）的水平与TRL和残余胆固醇的数量明显相关，同时研究发现与CVD风险密切相关。研究者们已经意识到需要通过调节TG、TRL-C或脂蛋白a[Lp（a）]等非LDL-C来进一步降低有心血管事件的残余风险。通过降低TG或TRL干预策略用于降低心血管疾病（CoronaryArteryDisease，CVD）事件风险的研究不断在推进，相信未来控制TRL水平会成为降低ASCVD风险的下一个降脂策略[1,2]。
引用自Medscape
一
控制饮食
健康饮食是对血浆甘油三酯水平产生改变的第一步。首先可以通过减少糖和精制碳水化合物的摄入，增加膳食纤维和全谷物产品的摄入量；其次，应减少饮食中的饱和脂肪酸及反式脂肪酸含量的摄入，脂肪中的热量应尽量来自富含单不饱和和多不饱和脂肪酸的食物。最后应注意调整整体能量摄入，以达到并保持最佳健康体重[3]。
二
药物治疗
当健康的饮食管理，血浆甘油三酯仍不达标时，建议高危人群使用降脂药物，主要包括以下几类：
1.抑制脂蛋白生成
抑制含ApoB和ApoB48的脂蛋白的分泌，可能是减少致动脉粥样硬化脂蛋白的最佳治疗方法。例如，米泊美生（mipomersen）和洛美他哌（lomitapide）等药物可阻断ApoB合成或乳糜微粒和VLDL组装。但由于两种药物都会促进肝脏内甘油三酯的累积和非酒精性脂肪肝发展的可能，导致其在严重高胆固醇血症患者中的应用受限[4-7]。因此，需要采用新药或联合治疗，在抑制含ApoB的脂蛋白组装的同时，通过促进脂肪酸氧化或抑制甘油三酯合成来防止细胞内脂质过剩。
另一种治疗方法是减少合成VLDL的底物TG，Oscarsson及Bhatt等的研究显示大剂量的ω-3脂肪酸可使VLDL-TG和ApoB的分泌减少约16%-30%[8,9]。同时部分研究表明，ω-3脂肪酸可增强VLDL向IDL和LDL的转化，但研究结果血浆IDL和LDL水平无明显变化，因此ω-3脂肪酸对残余胆固醇或致动脉粥样硬化脂蛋白总数的影响可能有限，所以对于有心血管残余风险的人群，ω-3脂肪酸疗效可能是有限的[10]。
2.减少残余物中胆固醇酯的富集程度
由于胆固醇酯从HDL转移到TRL是残余物形成的关键步骤之一，主要是由胆固醇酯转移蛋白（CETP）介导，因此CETP抑制剂可能有减少残余脂蛋白的作用。有研究表明，Evacetrapib和Anacetrapib可使VLDL中的胆固醇/甘油三酯比率明显下降[10]。Anacetrapib治疗可使ASCVD风险下降，可能与LDL-C水平降低有关；Evacetrapib治疗可使LDL-C水平降低更明显，但研究结果发现并未带来心血管获益[11,12]。
3.促进脂肪分解
该治疗方法降低了一系列患者的血浆TG水平，强调了低效脂解在高甘油三酯血症病因学中的作用，典型代表药物是贝特类。贝特类可通过增加脂蛋白脂肪酶（LPL）活性和减少ApoC-Ⅲ的合成来促进脂肪分解，从而提高VLDL的清除效率。然而，促进脂肪分解能否降低残余物水平和ASCVD风险，则取决于肝脏摄取的效率；增加脂肪分解和残余物向LDL的转化能否带来获益，目前尚不确定。研究显示，除Gemfibrozil(吉非贝齐)外，其他贝特类药物无减少心血管事件的明确证据。
ApoC-Ⅲ是一种脂蛋白脂肪酶抑制剂，ApoC-III功能完全失活突变的个体血浆甘油三酯水平较低，且体内脂肪分解增加[10]，ApoC-III的反义寡核苷酸（ASO）疗法可明显降低严重高甘油三酯血症患者的血浆TG水平[13,14]。
ANGPTL3和ANGPTL4是另外一类脂蛋白脂肪酶抑制剂，因其具有抑制LPL活性的作用，而LPL能够介导TRL中TG的脂肪分解。ANGPTL3功能完全失活突变的个体中TG、LDL-C和HDL-C水平都较低[15,16]。ANGPTL3抑制药物，包括ANGPTL3单克隆抗体Evinacumab和ANGPTL3反义寡核苷酸，具有与基因缺陷个体类似的降低TG、LDL-C、VLDL-C水平的功能，且安全性良好。ANGPTL4的靶向药物也可能是减少CVD极具希望的备选药物，与非携带者相比，ANGPTL4的失活突变导致了较低的TG水平和CVD风险。然而在一些靶向ANGPTL3的单克隆抗体和反义寡核苷酸的早期试验中，这两种药物对高甘油三酯血症患者的LDL-C、HDL-C和ApoB水平的影响结果并不一致。
4.促进残余物清除
从理论上来讲，增加致动脉粥样硬化性脂蛋白清除率可以降低ASCVD风险。他汀类药物可以减少残余物数量，一方面是通过上调细胞表面的LDL受体，来加速致动脉粥样硬化脂蛋白的分解来减少残余物，另外还能促进乳糜微粒残余物的清除。
PCSK9抑制剂可增加健康受试者的LDL受体活性和IDL清除率，对VLDL清除率的影响小于他汀类药物[17]。在高甘油三酯血症患者中，PCSK9抑制剂只有轻度降低甘油三酯[18]。
5、过氧化物酶增殖体激活受体（PPARα)
PPARα是核受体家族的配体依赖的转录因子,通过调控关键靶基因的表达来参与脂代谢。目前一种替代方法是选择性激活PPARα，贝特（类）（也称纤维酸类）是PPARα激活剂，其是治疗高甘油三酯血症一种药物选择。使用贝特类药物治疗可减少残余物和其他TRL，但使用贝特药（如非诺贝特）降低心血管事件发生率的临床试验却未显示出心血管获益[19,20]。新的药物，如培马贝特(pemafibrate)，被研发用于增加其对脂蛋白代谢相关基因启动区的选择性，该药物似乎比非诺贝特在降低血浆TG和ApoB水平方面更安全且有效。
在欧洲心脏病学会(ESC)和欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)血脂异常管理的联合指南中[21]，他汀类药物被推荐作为甘油三酯水平2.3mmol/l（mg/dl）的高危和极高危患者的一线药物。对于ASCVD高风险人群，在实现LDL-C达标后，若要进一步降低ASCVD风险，必须重视对其他指标的管理，TG是非常重要的一个靶点。大量临床证据支持TG与心血管病发生风险相关，目前针对TRLs及其残余物致动脉粥样硬化的机制仍在不断探索中。ω-3脂肪酸的研究证据虽然仍存争议，但为TG管理的心血管获益提供了方向，同时新的治疗靶点ApoC-III和ANGPTL-3等药物也正在研发中，这些药物研究有望进一步验证TG降低对改善心血管病结局的有效性。由于通过降低甘油三酯或TRL可降低ASCVD风险的相关随机对照试验证据有限，对于血浆甘油三酯或残余物水平，目前尚无明确的治疗目标。因此，降低TRL的治疗策略还有待进一步研究，相信在不久的将来解决残余胆固醇风险的会有很大突破和进展。
专家简介
赵伟杰
硕士研究生，医院神经内科主治医师，擅长急性缺血性脑血管病的诊断及治疗，曾发表多篇中文核心期刊
参考文献：
[1]KajikawaM,MaruhashiT,KishimotoS,etal.TargetofTriglyceridesasResidualRiskforCardiovascularEventsinPatientsWithCoronaryArteryDisease-PostHocAnalysisoftheFMD-JStudyA.CircJ.,83(5):-.
[2]JangAY,HanSH,SohnIS,etal.Lipoprotein(a)andcardiovasculardiseases:Revisited.CircJ.,84(6):-.
[3]BornJ,TaskinenMR,BjrnsonE,etal.Metabolismoftriglyceride-richlipoproteinsinhealthanddyslipidaemia.NatRevCardiol.Mar22.
[4]BlomDJ,RaalFJ,SantosRD,etal.Lomitapideandmipomersen-inhibitingMicrosomalTriglycerideTransferProtein(MTP)andapoBsynthesis.CurrAtherosclerRep.,21(12):48.
[5]ParhamJS,GoldbergAC.Mipomersenanditsuseinfamilialhypercholesterolemia.ExpertOpinPharmacother.;20(2):-.
[6]StefanuttiC.Lomitapide-amicrosomaltriglyceridetransferproteininhibitorforhomozygousfamilialhypercholesterolemia.CurrAtherosclerRep.;22(8):38.
[7]CuchelM,BruckertE,GinsbergHN,etal.Homozygousfamilialhypercholesterolaemia:newinsightsandguidanceforclinicianstoimprovedetectionandclinicalmanagement.ApositionpaperfromtheConsensusPanelonFamilialHypercholesterolaemiaoftheEuropeanAtherosclerosisSociety.EurHeartJ.;35(32):-.
[8]OscarssonJ,Hurt-CamejoE.Omega-3fattyacidseicosapentaenoicacidanddocosahexaenoicacidandtheirmechanismsofactiononapolipoproteinB-containinglipoproteinsinhumans:areview.LipidsHealthDis.;16(1):.
[9]BhattDL,StegPG,MillerM,etal.Cardiovascularriskreductionwithicosapentethylforhypertriglyceridemia.NEnglJMed.;(1):11-22.
[10]Triglyceride-richlipoproteinsandtheirremnants:metabolicinsights,roleinatheroscleroticcardiovasculardisease,andemergingtherapeuticstrategies-aconsensusstatementfromtheEuropeanAtherosclerosisSociety.EurHeartJ.,42(47):-.
[11]BowmanL,HopewellJC,ChenF,etal.EffectsofAnacetrapibinPatientswithAtheroscleroticVascularDisease.NEnglJMed.,(13):-.
[12]LincoffAM,NichollsSJ,RiesmeyerJS,etal.EvacetrapibandCardiovascularOut
转载请注明：http://www.shijichaoguyj.com/wxnr/12077.html
