黑色素瘤文献月评第一期BRAF突变
近年来，黑色素瘤领域研究突飞猛进，为了促进黑色素瘤领域疾病认知和学术提升，值此春暖花开之际，诺华肿瘤医学部启动黑色素瘤文献月评项目。项目精选黑色素瘤领域最新发表研究成果，并邀请临床专家结合中国实践进行深入点评，本期为黑色素瘤文献月评第一期，本期发表的研究聚焦辅助治疗生物标志物分析、中枢转移流行病学、BRAF突变一线治疗等内容，特别邀医院肾癌黑色素瘤内科毛丽丽教授为我们带来深入解读。
点评嘉宾
毛丽丽副主任医师北京大学临床医院肾癌黑色素瘤内科工作经历：年于悉尼westmead医院肿瘤中心及澳大利亚黑色素瘤研究中心（MIA）访问学习。主要诊治病种：肾癌靶向治疗，黑色素瘤化疗及靶向治疗。在以恶性黑色素瘤为主的皮肤肿瘤、肾细胞癌、尿路上皮癌为主的泌尿系肿瘤诊治方面具有丰富的经验，一直致力于化疗、靶向治疗、免疫治疗的相关工作及研究。参与《黑色素瘤》、《Brainmetastasisfromprimarytumor》等专业著作的编译，在国内外医学杂志上发表多篇文章。擅长疾病：恶性黑色素瘤、肾细胞癌、尿路上皮癌
1.达拉非尼+曲美替尼对比安慰剂辅助治疗III期术后BRAF突变黑色素瘤3期随机试验（COMBI-AD）：生物标志物探索性分析
Adjuvantdabrafenibplustrametinibversusplaceboinpatientswithresected,BRAF(V)-mutant,stageIIImelanoma(COMBI-AD):exploratorybiomarkeranalysesfromarandomised,phase3trial.
LancetOncol.[IF:35.]
背景：在COMBI-AD3期临床试验中，达拉非尼联合曲美替尼相比安慰剂辅助治疗III期术后BRAFV突变黑色素瘤患者，可以降低复发风险。本文采用预定的生物标志物探索性分析，旨在评价潜在预后或预测因子并研究靶向辅助治疗的耐药机制。
方法：COMBI-AD是一项随机、双盲、空白对照的3期临床试验，患者口服达拉非尼mg每日两次联合曲美替尼2mg每日一次对比两种匹配安慰剂。入组标准：年龄不少于18岁、IIIA期（淋巴结转移1mm）完全切除或IIIB期或IIIC期皮肤黑色素瘤（基于AJCC第七版评价标准）、BRAFVE或BRAFVK突变阳性患者。患者采用交互式语音应答系统按照1:1进行随机分组，按照突变型和疾病分期进行分层。患者、医生和分析数据的研究者之间在治疗分配过程中不互通。主要终点为无复发生存，即从随机分组到复发或者因任何原因死亡的时间。生物标记物评估为试验的预定探索终点。我们利用DNA二代测序评估了肿瘤的内在基因组特征，利用纳米链RNA分析评估了肿瘤微环境的特征，这可能提供了预后和预测信息。该试验在ClinicalTrials.gov上注册（NCT），试验正在进行中，已停止招募患者。
结果：从年1月31日到年12月11日，共有名患者参与了试验。截止年4月30日，达拉非尼联合曲美替尼组的中位随访时间为44个月（IQR38-49）；安慰剂组为42个月（21-49）。例患者评估了肿瘤的内在基因组特征（DNA测序组），例患者评估了肿瘤的微环境特征（纳米链RNA标记物组）。基线MAPK通路基因组改变不影响治疗效果或临床结果。在两个治疗组中，IFNγ信号较中位数的高表达是延长无复发生存的预后指标。在对照组中，肿瘤突变负荷是无复发生存的独立预后指标（高TMB;风险比[HR]0.56,95%CI0.37-0.85,p=0.)，但在达拉非尼联合曲美替尼组并非独立预后指标(0.83,95%CI0.53-1.32,p=0.44)。肿瘤突变负荷较低约2%的患者似乎从靶向治疗中获得了实际长期无复发生存获益（HR[与安慰剂相比]0.49,95%CI0.35-0.68,p0.)。然而，高肿瘤突变负荷的患者使用靶向治疗的效果似乎不那么明显（HR[与安慰剂相比]0.75,95%CI0.44-1.26,p=0.27），特别是如果患者的IFNγ信号低于中位数的情况(HR0.88[95%CI0.40-1.93],p=0.74)。
结论：肿瘤突变负荷本身或联合IFNγ基因表达信号或其他适应性免疫反应的标记可能与识别从靶向治疗中可能获得临床获益的III期黑色素瘤患者相关。未来有必要通过临床试验进一步验证。
图1.TMB的预后影响
图2.IFNγ基因信号的预后影响
专家点评Combi-AD研究是奠定达拉非尼+曲美替尼在BRAF突变黑色素瘤术后患者辅助治疗基础的一项研究，在此研究的基础上还进行了生物标志物的检测和分析，根据患者基线和复发时提供的DNA及RNA标本，共计例患者接受了NanoString生物标志物的检测，例患者接受了DNA测序的检测。
DNA测序中，例存在BRAFVE/K突变，7%的患者存在BRAF扩增（拷贝数7），19%的患者至少存在一种MAPK通路基因的突变，患者的中位肿瘤突变负荷（TMB）是7.3。亚组分析显示，在对照组中，TMB越高，无复发生存期越长（HR0·56，p=0.)。低TMB患者接受达拉非尼+曲美替尼治疗无复发生存期更长（HR0.49，p0.)。由于中国黑色素瘤患者普遍肿瘤突变负荷较低，或许D+T靶向辅助治疗的获益会更大。肿瘤的免疫特征检测包括T细胞炎性及IFNγ相关的基因。结果显示无论是试验组还是对照组，IFNγ基因高表达（中位数）的患者无复发生存期更长。
这一研究结果为我们展示了BRAF突变患者的基因表达和变异情况，提示TMB和IFNγ通路基因表达可能对患者的治疗和预后存在影响，但这一结果还需要更多的数据支持，距离临床应用可能还存在一段距离。
2.基于AJCC第八版的III期黑色素瘤患者CNS转移累计发生率和预测因素
CumulativeIncidenceandPredictorsofCNSMetastasisforPatientsWithAmericanJointCommitteeonCancer8thEditionStageIIIMelanoma.
JClinOncol.[IF:28.]
目的：提高对CNS转移的发生率、危险因素和时间的认识，为黑色素瘤患者的管理策略提供依据。
患者和方法：临床数据源于美国和澳大利亚两大黑色素瘤中心数据库，共例符合AJCC第八版的III期黑色素瘤患者，患者诊断时间为-年，符合在4个月内基线诊断无影像学CNS转移。CNS转移的累积发生率根据竞争性死亡风险因素计算得到，并以III期诊断、诊断后1年、2年和5年作为时间截点。
结果：中位随访70.2个月，例患者(37.1%)出现远处复发。CNS是第一个远处转移部位占3.9%，CNS和颅外(EC)占1.8%，EC占31.4%。总的来说，16.7%的患者在随访中确诊为CNS转移。CNS转移的累积发生率1年为3.6%(95%CI,2.9%-4.6%)，2年为9.6%(95%CI,8.3%-11.0%)，5年为15.8%(95%CI,14.1%-17.6%)。患者的性别、年龄、AJCC分期、原发肿瘤部位和原发肿瘤有丝分裂率对CNS转移风险有显著影响。高原发肿瘤有丝分裂率与诊断时及随后所有时间点的CNS转移风险增加显著相关。
结论：在两大中心、地理位置不同的黑色素瘤III期患者中，CNS转移率相似。结果强调了原发肿瘤有丝分裂率的重要性。此外，它们还为制定循证管理策略和评估当代辅助治疗对CNS转移风险的影响提供了框架性意见。
图3.CNS转移单变量累计发生率和基于分层的结果（性别、AJCC第八版患者分期、原发肿瘤位置、黑色素瘤亚型、淋巴结外侵犯、有丝分裂数）
专家点评这一研究对III期患者中枢转移发生率及预测因子进行了初步探索。对临床实践具有一定的参考价值。从欧美人群的数据来看，III期患者的五年复发率不足40%，一方面可能由于积极开展前哨淋巴结活检，IIIA期患者得以早期发现，另一方面，也可能跟近年来日益发展的全身治疗药物有关。遗憾的是，本文未评价基因突变如BRAF突变对中枢转移发生率的影响，我们也期待更多亚洲人群的相关数据涌现。3.BRAFV突变转移性黑色素瘤患者接受达拉非尼单药治疗长期获益：2期和3期临床试验分析
Long-termout
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