左旋樟脑磺内酰胺的改进合成工艺
来源：ChemicalBook
简介
运用化学计量的手性辅剂诱导立体选择性合成是不对称合成的重要方法之一。该法是将手性基团连接在非手性底物上,以便对反应进行定位,并在达到目的后再除去,即可获得手性的目标分子,同时还可以将手性辅剂回收利用.这种方法简单易行,又可通过选择不同构型的手性辅剂获得所需构型的产物分子,其应用广泛。瑞士日内瓦大学Oppolzer教授开发的樟脑磺内酰胺是应用最广泛的两类手性辅剂(Chiralauxiliary)。光学活性的樟脑磺内酰胺及其衍生物已被广泛地用于获得手性分子的研究中，可作为手性辅剂诱导多种不对称反应,如共轭加成、羰基α-烷基化、羟醛缩合、Diels-Alder环加成、1,3-偶极环加成、双羟基化、不对称环氧化、环丙烷化、溴化、Aza-Darzens及不对称[2,3]重排等反应。
左旋樟脑磺内酰胺，别名L-(+)-樟脑磺内酰胺、D-(-)-樟脑内磺酰胺，英文名称(2R)-Bornane-10,2-sultam，分子式:C10H17NO2S，分子量:.31。CAS号为-90-8。左旋樟脑磺内酰胺为白色晶体粉末。
手性樟脑磺内酰胺的合成此前已有报道，但大都存在收率低、后处理复杂等缺点。因此，研究其工艺条件对于提高产品收率和质量有着重要的工业意义。本实验研究了每步反应加料方式、反应时间、反应温度等因素对产品收率的影响，最终得到了最佳的工艺条件，使总收率由原来的40.9%提高到57.8%。左旋樟脑磺内酰胺由D-(+)-樟脑磺酸经氯化、氨解、消除、还原四步反应合成。
制备左旋樟脑磺内酰胺由D-(+)-樟脑磺酸经氯化、氨解、消除、还原反应合成，合成路线如下：
图1左旋樟脑磺内酰胺合成路线图樟脑磺酸的合成将1mol（g）天然樟脑粉溶于3mol（mL）的乙酸酐中，冰浴，慢慢滴加1.3mol（71mL）98%的硫酸，室温下反应24h，静置7d，过滤，用无水石油醚洗涤晶体3次，晾干得白色晶体樟脑磺酸g。滤液静置一周，过滤，得到白色晶体樟脑磺酸9g。收率为81%。
樟脑磺酰氯的合成mL干燥的三口烧瓶中装入45mL（0.62mol）SOCl2，冰浴下将48g（0.21mol）樟脑磺酸分批加入到烧瓶中，机械搅拌10min，加热到50℃，反应3h，冷却。减压蒸馏除去SOCl2，再用苯共沸除去剩余的SOCl2，冷却，得白色产物50.8g，收率98%，mp：。
樟脑磺酰胺的合成取上步制得的樟脑磺酰氯42.0g（0.mol），加入到1L的四口烧瓶中，并加入mLCH2Cl2，机械搅拌，使之溶解。冷却至0℃，取mL（25%~28%）氨水慢慢滴入。反应3h，将溶液静置分层，氨水层再用CH2Cl2萃取两次，合并有机层，并用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到樟脑磺酰胺36.3g，收率94%，mp:~℃。
樟脑磺内酰亚胺的合成将上步制得的46g（0.2mol）樟脑磺酰胺加入到装有mL无水乙醇的mL三口烧瓶中，搅拌使之溶解。冰水浴，保持温度5~10℃，氮气保护。将自制的乙醇钠的乙醇溶液（.8g，质量分数为15%），用注射器慢慢注入烧瓶中，5~10℃下反应3h，再升温到50℃，反应22h。减压除去部分乙醇，降温至0℃，抽滤，石油醚洗涤，晾干，得白色晶体39.5g。收率93.1%。
樟脑磺内酰胺的合成将上步制得的36g（0.mol）樟脑磺内酰亚胺加入到mL的三口烧瓶中，加入mL无水四氢呋喃，机械搅拌。0℃下将8.6g（0.22mol）NaBH4分三次缓慢加入，每次间隔5min。0℃下反应1h后，常温反应20h。0~5℃下滴加HCl直至无气泡冒出。抽滤，CHCl3洗涤沉淀。滤液中加入少量CHCl3，并加入饱和CaCl2水溶液至分层，萃取。下层CHCl3层用无水MgSO4干燥、过滤、减压蒸馏、乙醇重结晶，得到白色晶体30.2g。收率83.2%。
结果与讨论本文报道合成左旋樟脑磺内酰胺的新方法，由D-(+)-樟脑磺酸计算总收率为65.6%。本文对各步反应及后处理都作了重要改进。通过大量实验，考察了影响合成樟脑磺内酰胺收率的各种条件，最终得到一条收率最高、后处理最简单的工艺路线：
（1）樟脑磺酸的合成，采取将浓硫酸滴加到樟脑的醋酸酐溶液中的加料顺序，樟脑与硫酸的摩尔比为1.0∶1.3，樟脑与醋酐的摩尔比为1.0∶3.0。
（2）樟脑磺酰胺的合成，将该步反应温度控制在0℃。
（3）樟脑磺内酰亚胺的合成，樟脑磺酰胺与乙醇钠的摩尔比为1.0∶1.2，反应时间选择22h，最佳反应温度为50℃。
（4）樟脑磺内酰胺的合成，采用NaBH4作还原剂，樟脑磺内酰亚胺与硼氢化钠的摩尔比为1.0∶1.3。#医药中间体#
参考文献[1]余广鳌，等.D-（-）-樟脑磺内酰胺合成方法的改进[J].化学试剂,（22）:~.
[2]马兴泉,等.手性助剂D-（-）-樟脑磺内酰胺合成方法的研究[J].湖北大学学报,，9:~.
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