论文慢性阻塞性肺疾病急性加重糖皮质

收集：扎西

转换：俊霞

编辑：刘健

摘要：慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)急性加重是慢阻肺管理过程中的重要事件，反复急性加重可以降低患者的生活质量，增加住院率和再住院率，加速疾病进展。目前在慢阻肺急性加重的治疗中还存在用药人群、种类、剂型、剂量、给药途径、疗程、撤停等多个方面使用不规范的情况，因此带来的糖皮质激素副反应也较多。慢阻肺急性加重正确使用糖皮质激素可以缩短患者康复时间、改善肺功能和低氧血症。文章对目前糖皮质激素治疗慢阻肺急性加重现状、近些年慢阻肺全球防治策略及急性加重专家共识进行解读，并从循证医学角度探讨糖皮质激素在慢阻肺急性加重治疗中的地位。

关键词：慢性阻塞性肺疾病；急性加重；糖皮质激素；治疗现状

慢性阻塞性肺疾病简称慢阻肺,是一种严重危害人类健康的常见病、多发病，慢阻肺急性加重是慢阻肺管理过程中的重要事件，反复急性加重可以降低患者的生活质量，增加住院率和再住院率，加速疾病进展。既往对糖皮质激素在慢阻肺急性加重中的治疗作用、副反应和疗程存在争议，目前多项研究表明在慢阻肺急性加重中使用糖皮质激素是有效的。本文对目前慢阻肺急性加重糖皮质激素治疗现状、近些年慢阻肺全球防治策略及急性加重专家共识进行解读，并从循证医学角度探讨糖皮质激素在慢阻肺急性加重治疗中的地位。

1真实世界中慢阻肺急性加重激素治疗现状

炎症反应是慢阻肺的核心病理改变，多种炎症细胞参与慢阻肺病理过程。研究表明，慢阻肺急性加重期肺部炎症水平较稳定期增高，全身炎症水平也随之升高[1-2]。慢阻肺急性加重住院治疗措施包括药物治疗即短效支气管扩张剂、糖皮质激素治疗(包括口服或静脉或吸入)和抗生素，以及非药物治疗如控制性氧气、无创或有创通气治疗等[3]。其中，糖皮质激素是目前最有效的抗炎药物，但在临床实践中，激素应用缺乏一定的规范。

一项多中心、非干预、回顾性研究，探讨了真实世界中我国糖皮质激素治疗慢阻肺急性加重的临床实践。研究共筛选例患者，入选慢阻肺患者例。调查显示90.17%(/)急性加重患者在治疗过程中使用糖皮质激素，在静脉糖皮质激素给药中使用甲泼尼龙琥珀酸钠的患者最多(例，45.31%)，其平均日剂量的均值为45.15mg，平均疗程为6.37d；口服糖皮质激素中使用醋酸泼尼松的患者最多(例，11.90%)，其平均日剂量的均值为18.43mg，平均疗程为6.25d；雾化激素用布地奈德最多(例，69.35%)，其平均日剂量的均值3.50mg，平均疗程9.31d[4]。这项研究提示临床真实世界激素应用现状比较混乱，从给药剂量、给药方式及疗程来说，与不同指南比较均存在较大变异，还需要在真实世界中进一步分析不规范使用糖皮质激素的患者的预后情况以及全身激素与雾化激素二者使用的差异对预后指标的影响。不仅在中国，即便在美国，因慢阻肺急性加重入住家医院ICU的例患者中，住院前2d内有例(64%)使用高剂量激素(甲基泼尼松龙mg/d)，例(36%)使用低剂量激素[5]。因此需要从循证医学的证据来了解激素在慢阻肺急性加重治疗中的地位。

2糖皮质激素在慢阻肺急性加重治疗中的地位

随着糖皮质激素在慢阻肺急性加重治疗中的研究逐步增多和深入，近年来国内外专家共识中推荐的强度增加，糖皮质激素在慢阻肺急性加重治疗中的地位得到认可。

2.1?慢性阻塞性肺疾病全球创议?慢性阻塞性肺疾病全球创议(globalinitiativeforchronicobstructivelungdisease，GOLD)是与美国国立卫生研究院和世界卫生组织合作、于年发起成立的一个机构组织。年第一版GOLD发布，出炉了有关慢阻肺诊断、管理的策略，为慢阻肺的规范化诊治提供了指导[6]。GOLD文件每年均会更新，并根据最新的研究结果和专家共识对GOLD治疗策略进行修订；年GOLD对慢阻肺的定义、肺功能评估、发病机制、治疗策略等方面进行了更新[7]。年GOLD对慢阻肺评估方式和管理的模式有了较大的更新，并涵盖了2个新的章节：慢阻肺急性加重期和合并症[8-9]。年GOLD对多个章节进行了更新，主要涉及慢阻肺定义、综合评估工具、治疗方案等方面，为慢阻肺的个体化治疗提出更多的治疗选择[3]。年修订版于世界慢阻肺日(-11-15)发布。年GOLD首次明确提出了激素在慢阻肺急性加重治疗中的地位：慢阻肺急性加重期间使用全身激素，可以缩短康复时间，改善肺功能(第一秒用力呼吸容积)和低氧血症(证据A)[10-13]，减少早期病情反复和治疗失败的风险[11]，缩短住院时间[10，12，15]。年GOLD建议每日泼尼松30~40mg，治疗10~14d(证据D)。首选口服泼尼松龙，在治疗急性加重时单独雾化吸入布地奈德也可替代口服激素。根据慢阻肺急性加重严重程度决定治疗场所和治疗方案。

2.1.1?慢阻肺急性加重院外(家中)处理方案?建议给予或增加支气管扩张剂，并考虑应用抗生素，并在数小时内进行评估，若症状和体征改善，考虑给予长期药物治疗，并后续治疗中若有可能，可进行药物减量；若数小时内评估发现病情没有缓解或改善可家用口服糖皮质激素，数小时内再评估，若症状和体

征继续恶化则考虑住院治疗。

2.1.2?病情严重但尚不危及生命的慢阻肺加重者在急诊或住院的治疗方案?根据症状、血气、X线胸片等评估病情的严重程度；氧疗并监测血气分析；应用支气管舒张剂：可选择增加剂量或频度，或联合应用β2受体激动剂和抗胆碱能药物，或使用贮雾器或气动雾化器；口服或静脉加用糖皮质激素；当有细菌感染的临床表现时，考虑使用口服或静脉抗生素；考虑应用无创性机械通气；整个治疗过程中应注意水和电解质平衡和营养状态，考虑使用皮下肝素注射，识别和处理可能发生的合并症(如心力衰竭、心律失常等)，对患者情况进行密切监测。

年GOLD修订版修订了激素治疗的剂量和疗程：建议对于慢阻肺急性加重患者，每日泼尼松40mg，治疗5d(证据B)。这个结论主要是基于REDUCE研究。研究比较短期与常规全身激素治疗慢阻肺急性加重患者的疗效，结果发现5d全身激素治疗与常规的14d治疗在预防再次加重方面具有同等效果。经过d随访，56例(35.9%)短程治疗组患者和57例(36.8%)常规治疗组患者达到了主要终点(慢阻肺急性加重复发)，两组在复发时间方面差异无统计学意义。不仅如此，不论是在意向治疗分析中还是在完成治疗分析中，两组患者出现复发的危险比均相同，达到了研究预设的非劣效性标准。针对不同慢阻肺严重程度和不同糖皮质激素使用史的亚组分析，也得出了一致的结果[16]。

年GOLD修订版增加了新证据，指出对于慢阻肺急性加重患者，短程激素治疗是足够的。新证据来源纳入8项研究的Meta分析，共例慢阻肺急性加重(重度和极重度)患者，接受短程激素治疗(服用泼尼松30mg，每日1次，治疗3~7d)与长程激素(服用泼尼松30mg，每日1次，治疗10~15d)治疗效果是相似的[17]。

年GOLD仍然强调使用激素要小剂量和短疗程，建议应用全身激素泼尼松40mg，可以改善肺功能(FEV1)和氧合，缩短恢复时间和住院时间，治疗疗程应不多于5~7d(A类证据)[3]。年GOLD推荐应用泼尼松每天40mg，治疗5d，口服激素与静脉应用激素疗效相当，对于血嗜酸粒细胞水平低的急性加重患者的糖皮质激素治疗效果欠佳。

2.2?欧洲呼吸病学会(ERS)和美国胸科医师协会(ATS)慢性阻塞性肺疾病急性加重管理指南?年4月《欧洲呼吸杂志》发表了ERS联合ATS制订的慢阻肺急性加重管理指南，蔡柏蔷教授对该指南进行简要解读并发表在《国际呼吸杂志》[18]。指南提出慢阻肺急性加重门诊患者口服糖皮质激素治疗9~14d，可改善患者肺功能，也可能会减少住院率。现有的证据未发现治疗失败率、病死率及严重不良事件率与安慰剂组存在差异。指南提出，口服糖皮质激素治疗对患者获益大于对患者危害及其负担和成本，但仍需进一步临床试验证实。

2.3?慢阻肺急性加重诊治中国专家共识?此专家共识于年由慢阻肺急性加重诊治专家组发布[19]，并在-04-25于InternationalJournalofChronicObstructivePulmonaryDisease杂志刊登“共识”英文版[20]。年7月慢阻肺急性加重诊治专家组根据国内外的研究对既往专家共识进行更新[21]。其中，根据不同指南，对慢阻肺急性加重应用糖皮质激素治疗时推荐剂量和疗程进行汇总(表1)。

3慢阻肺急性加重激素治疗存在的问题

目前多个指南中关于慢阻肺急性加重推荐意见大都来自随机对照试验(randomizedcontrolledtrial，RCT)。例如，年的发表在JAMA的REDUCE研究纳入例慢阻肺患者，最终入选例，结果显示应用糖皮质激素5d与14d的效果相同，于是指南对于激素的应用给了较高的推荐意见。但实际的情况是，符合REDUCE研究入选标准的患者只占40%，而被排除的50%以上患者对于激素使用情况(包括剂量、疗程、途径)和疗效是不清楚的[16]。

因此，目前糖皮质激素在慢阻肺急性加重治疗中存在的问题是需要思考激素的个体化治疗以及如何将循证医学证据推广应用到真实世界的广大临床患者中。

3.1?慢阻肺急性加重定义及判断标准?慢阻肺急性加重的定义为呼吸道症状急性加重以致需要额外治疗，根据治疗场所及治疗方案将慢阻肺急性加重分为轻度[单独使用短效支气管扩张剂(SABD)治疗]、中度(使用SABD和抗生素，加用或不加用口服糖皮质激素)和重度(患者需要住院或急诊治疗)。重度急性加重可能并发急性呼吸衰竭。目前慢阻肺急性加重判断存在一定的主观性，仅基于症状或基于事件，会造成一定的漏诊，同时慢阻肺急性加重存在病因异质性、频率异质性、严重度异质性及发病机制异质性，需要个体化治疗。

3.2?糖皮质激素在住ICU慢阻肺急性加重患者中的应用?目前关于激素的研究均集中在轻中度慢阻肺急性加重的患者中，而对于住ICU的慢阻肺急性加重患者激素治疗的研究较少。有研究表明在重度慢阻肺急性加重因呼吸衰竭需要无创或有创通气住ICU的患者中，全身激素泼尼松治疗并没有改善ICU的病死率、住ICU天数、有创通气或无创通气的时间，却显著增加高血糖的风险[22]，分析原因可能与全身激素增加了包括呼吸肌在内的肌肉蛋白分解代谢，加重了呼吸肌无力。美国因慢阻肺急性加重入住ICU的慢阻肺患者中，有2/3使用大剂量激素(甲基泼尼松龙mg/d)，与小剂量激素组比较，大剂量激素组增加患者住院天数、住ICU天数、住院费用、有创通气时间、胰岛素治疗及真菌感染等不良事件，两组病死率相近[5]。因此对于全身激素的适用人群和剂量需进一步研究。

3.3?血嗜酸粒细胞在慢阻肺急性加重患者使用糖皮质激素中的指导作用?COPDMAP研究为前瞻性观察队列研究，在曼彻斯特、伦敦和莱斯特郡3个城市进行，纳入所有临床诊断为慢阻肺的患者(大于40岁，FEV1/FVC0.7)。研究结果表明血嗜酸粒细胞在慢阻肺急性加重期可预测痰嗜酸粒细胞的水平[23]。一项英国的研究纳入在近1年内出现至少1次因病情变化而需要急诊治疗的慢阻肺患者例，研究表明血嗜酸粒细胞升高提示慢阻肺急性加重的风险增加(ROC0.85，95%CI0.78~0.93)[24]。丹麦的一项大型研究从年起在公民人口登记系统中随机入选20~岁普通人群名，其中根据肺功能诊断为慢阻肺患者为例，其中症状典型者例，研究数据表明血嗜酸粒细胞绝对数和慢阻肺患者重度急性加重的风险呈正相关，但血嗜酸粒细胞百分数和中度加重风险无明显相关[25]。年发表的Meta分析，纳入在急性加重开始时有外周血嗜酸粒细胞数据的3个临床研究，发现血嗜酸粒胞0.02时，加用泼尼松治疗慢阻肺急性加重的失败率较低[26]。但有研究表明，血嗜酸粒细胞在慢阻肺患者基线和急性加重期没有区别[21，27]。血嗜酸粒细胞和急性加重率、住院率和FEV1下降等无关性[28]。血嗜酸粒细胞预测急性加重风险的众多研究结果之间的差异性，可能与不同研究中血嗜酸粒细胞选用的不同界值有关，部分研究采用相对值(占白细胞的比例)，部分研究中采用绝对数(×/L)，有必要将以上研究进行整合分析及进一步前瞻性验证。

3.4?全身激素和雾化吸入激素治疗的选择?采用糖皮质激素治疗慢阻肺急性加重虽然效果显著，但全身用药的不良反应较常见，而雾化吸入激素是治疗慢阻肺急性加重有效、安全的方法，其疗效与全身用药相近，可替代全身激素治疗或减少全身激素的剂量，并显著减轻全身应用糖皮质激素的众多不良反应[29]。在我国慢阻肺急性加重专家共识中指出雾化吸入布地奈德(6~8mg/d)相当于全身泼尼松龙(30~40mg)的疗效[20]。中华医学会呼吸病学分会在《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》也进一步强调了雾化吸入激素在慢阻肺急性加重治疗中的地位[30]，但仍然需要在住ICU的重度慢阻肺急性加重患者中进一步比较全身激素和雾化激素的疗效与安全性。

4结语

随着糖皮质激素在慢阻肺急性加重治疗中的研究逐步增多和深入，糖皮质激素在慢阻肺急性加重治疗中的地位得到认可，但在临床实践中仍然存在较多不规范的情况。在科技部国家重点研发计划的支持下，建立慢阻肺急性加重救治和预警体系，在获得慢阻肺真实世界管理现状的基础下，需要思考激素的个体化治疗以及如何将循证医学证据推广应用到真实世界的广大临床患者中。

[注]更多信息和参考文献均略，需要者请与编辑联系。

作者简介：

孙婉璐，陈亚红

通信作者：陈亚红，电子信箱：chenyahong

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