NEJM论文质疑FDA根据肿瘤突变负荷扩

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年6月16日，美国食品药品管理局（FDA）加速批准了PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于治疗难治性实体瘤，其适应人群为肿瘤突变负荷高（TMB-H）的成人和儿童患者，即肿瘤突变负荷≥10个突变/兆碱基。该消息曾引起了医学界激烈的讨论。有人认为这一决定将有助于进一步推动肿瘤免疫治疗的临床应用，为目前尚无有效治疗方法的肿瘤患者带来了福音。但同时也有人担心，FDA审批基于的KEYNOTE-研究结论[1]，并不适用于所有实体肿瘤。在年3月25日发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）的一篇通讯文章中，来自美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MemorialSloanKetteringCancerCenter）和约翰·霍普金斯医学研究所（JohnsHopkinsMedicalInstitutes）的几位作者结合其研究分析，对KEYNOTE-提出质疑[2]。引起争议的KEYNOTE-研究

FDA批准TMB-H人群应用帕博利珠单抗治疗难治性肿瘤是基于一项前瞻性设计的回顾性研究分析KEYNOTE-（NCT）。这是一项多中心、非随机、开放标签试验，研究对象为10种不同罕见癌症患者，主要研究终点是接受帕博利珠单抗的患者的总体缓解率和持续缓解时间。研究发现，在例患者中，TMB-H患者占13%。这些患者的总体缓解率为29%（95%CI，21~39）。缓解持续时间≥12个月的患者占57%，缓解持续时间≥24个月的患者占50%。该研究表明，TMB-H人群对于帕博利珠单抗治疗影像学反应良好。

质疑一：终点事件选择不具有说服力Rousseau等NEJM论文作者认为NCT研究的终点事件选择的是总体缓解率和缓解持续时间，而没有选择更有意义的生存率，缺乏说服力。作者以大肠癌为例，医院治疗过的例晚期大肠癌患者数据。作者起初发现在接受肿瘤免疫治疗的患者中，TMB-H患者的中位总生存期确实高于TMB-L的患者（HR，0.40；95%CI，0.24~0.65）。但是在应用分层法控制混杂变量效应后（错配修复缺陷状态以及聚合酶ε或聚合酶δ1致病突变），TMB-H和TMB-L患者之间生存率的差别消失（HR，1.17；95%CI，0.59~2.32）。这说明TMB可能至少在晚期大肠癌患者中并不能独立预测肿瘤免疫治疗预后。免疫治疗的缓解率并不能代替患者的生存率，临床研究往往需要有足够长的观察时间，才能得到更有说服力的结论。医院呼吸内科韩宝惠教授及其团队在一项研究[3]中就发现在接受免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者中，TMB高低和总体生存率之间的关系并非是线性的，可能存在倒转的U形关系，即高TMB和低TMB人群收益高于中TMB人群。他们建议KEYNOTE-作者进一步探究不同肿瘤突变负荷与总生存的关系。质疑二：纳入肿瘤类型不够广泛作者提出，批准免疫检查点抑制剂用于治疗所有难治性实体瘤，还需要进一步证据。作者运用同样方法进一步分析了例接受肿瘤免疫治疗的肿瘤患者。他发现，经过校正TMB-H仅仅在某一些特定肿瘤中才能够较好地预测生存率。这些肿瘤包括转移性头颈癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤。而在其他十种肿瘤类型中，当错配修复和pol-d正常时，TMB-H与生存率并不相关。言下之意，作者认为”所有实体肿瘤”这一适应证的批准过于宽泛。一项同样发表于3月25日的研究[4]也得出了类似结论。来自德克萨斯大学MD安德森肿瘤中心的研究人员通过一项回顾性分析发现，在常见的泌尿生殖道癌症中，TMB-H的状态可预测膀胱癌患者对免疫检查点抑制剂的临床反应，而对前列腺癌患者则不然。质疑之三：未分析导致TMB差异的原因作者进一步发现，在TMB-H人群中，除了常见标志物错配修复缺陷以及pol-d突变外，只有环境致癌因素暴露（比如长期暴露于紫外线或烟草中）与免疫检查点抑制剂治疗的预后密切相关，更深入的研究或许能揭露导致TMB差异的原因。错配修复缺陷以及pol-d突变是成熟的生物标志物，大量机制研究都证实了它们能够有效预测免疫治疗总体生存率。相比它们，作者认为TMB机制研究有待深入。其他学者也提出类似疑问，即根据具体肿瘤成因不同，TMB在不同肿瘤人群的分布也不尽相同。韩宝惠等[3]认为，TMB-H的界值，应根据不同肿瘤特征来确定，而不是刻板地设定一个适用于所有肿瘤的阈值。总结与展望作者在NEJM论文的最后表示，FDA基于TMB-H肿瘤免疫治疗指征的批准过于宽容，而且长此以往，可能会有碍新治疗方法的开发。他们认为，未来研究应该着眼于分析导致TMB差异的原因，而不是单纯刻板地设定一个阈值来决定TBM高或低，是否应该给予免疫治疗。同时，作者也呼吁在类似免疫治疗指征审批过程中，应该参考一些更具有实际意义的终点事件，比如生存率和生活质量，而不仅仅是治疗缓解率。客观地说，TMB-H作为一种生物标志物，从发现到获得FDA批准，有着大量基础和临床研究支持。然而，正像几篇评论文章[3,5,6]所指出的，将几种生物标志物（例如TMB、PD-L1表达量、循环肿瘤DNA等）合并而得到的评分可能进一步精准选择患者人群。作者：张琥（泌尿外科医师）

参考文献

1.MarabelleA,FakihM,LopezJ,etal.Associationoftumourmutationalburdenwithout

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