颠覆性发现林圣彩组Nature破解葡萄
BioArt按：AMPK是细胞内几乎是最重要的能量感受器。长久以来，学术界普遍认为AMPK的激活仅仅依赖于细胞内AMP浓度的变化（AMPK英文全称AMP-activatedproteinkinase，即受AMP激活的蛋白激酶），而且目前已经成为一种经典途径被人们广泛接受。然而在生命科学领域，所谓的“经典”经常性的会被新的研究发现所打破。7月19日，厦门大学林圣彩教授团队与英国邓迪大学GrahameHardie教授团队合作在Nature杂志上发表了题为“Fructose-1,6-bisphosphateandaldolasemediateglucosesensingbyAMPK”的研究论文，颠覆性的发现了一种独立于经典AMP途径的依赖于糖酵解通路的代谢酶aldolase（醛缩酶）的非催化功能的AMPK激活机制。这一发现打破了“AMPK的激活仅仅依赖于细胞内AMP浓度的变化”这一学术界长久以来的共识，赋予了AMPK这一经典蛋白新的含义，被同行学者誉为“里程碑式的工作”、“建立了细胞能量代谢的新范式”，这也是我国科学家近年来在本土做出的少有的重大原创性发现。值得一提的是，Nature还配发了相应的评论文章“Metabolism:Energysensingthroughasugardiphosphate”。鉴于该创新成果的重要意义，BioArt特别邀请到了复旦大学赵世民教授和清华大学俞立教授做点评，以飨读者！
论文解读：
葡萄糖对大多数细胞而言是主要的能源物质，它通过糖酵解或者氧化途径产生细胞内的通用能量“货币”ATP。人体在工作活运动中会消耗大量的ATP，此时ATP转变为ADP，当能量进一步缺乏时进而转变为AMP。经典理论认为，当细胞能量不足时，体内的ATP含量减少而ADP活AMP含量上升，作为真核细胞中高度保守的、最重要的能量感受器，AMPK可以感知细胞内AMP/ATP和（或）ADP/ATP比例变化而被激活。AMPK在调节细胞生长、增殖、维持机体能量平衡以及细胞代谢过程中起着重要作用（下图）。
AMPK参与调控的一系列代谢过程。图片引自：Hardie,D.G.,Alessi,D.R.().LKB1andAMPKandthecancer-metabolismlink-tenyearsafter.BMCbiology,11(1),36.
遗传分析表明，不仅仅在哺乳动物之中，AMPK作为代谢能量感受器在包括拟南芥、酵母、线虫、果蝇和小立碗藓等模式生物中也高度保守。AMPK通过调控众多的下游分子来实现其对能量代谢的调控。激活后的AMPK可以开启分解代谢途径，增加能量的产生；关闭合成代谢途径，减少能量的消耗。换句话说，也就是在葡萄糖水平下降时，被激活的AMPK能够迅速启动脂肪、蛋白质的分解代谢，关闭与它们的合成代谢，从而起到维持机体的能量和物质代谢的平衡，弥补机体因葡萄糖不足引起的胁迫压力的重要作用。AMPK在代谢中的作用如此之大，因此对AMPK的精细调控就显得极为重要。
那么，机体如何感受葡萄糖水平下降，并“传递”给AMPK使其激活呢？这个问题还远没有弄清楚。目前的理论把葡萄糖看作一种“能量信号”，它的下降将引起细胞内的能量分子——ATP含量的下降，进而引起另一种代表低能量状态的分子——AMP水平的上升，后者作为AMPK的激活剂从而直接激活AMPK。遗憾的是，目前并没有一种生理状态能够对应上这种理论。
年林圣彩教授团队发表在CellMetabolism杂志上的研究论文阐明了Axin通过调控AMPK磷酸化水平而调节其活性从而实现感知细胞内部能量水平的机制。后续研究又找到了AMPK激活的“据点”，即AMPK是在溶酶体膜上进行的，并且这个“据点”竟是促进分解代谢和合成代谢的共同使用的蛋白复合体，从而揭示了分解代谢和合成代谢的切换机关，这这一重要成果发表在年CellMetabolism杂志上。年林圣彩教授团队继续在CellMetabolism杂志上发表了这一系列研究的第三篇论文，指出metformin（二甲双胍）降血糖作用是通过上述的溶酶体上的“据点”实现的。
在林圣彩团队与GrahameHardie团队合作的这项研究中，研究人员发现了生理状态下机体感受葡萄糖水平的机制。研究发现，无论在不含葡萄糖的细胞培养条件下，还是在饥饿的低血糖的动物体内，都不能观测到AMP水平的上升，这充分说明了机体有一套不为人知的、独立于AMP的感应葡萄糖水平的机制。在进一步的研究中他们揭示了这一完整过程：葡萄糖水平下降将引起的葡萄糖代谢物——果糖1,6-二磷酸（fructose-1,6-bisphosphate，FBP）水平的下降，该过程进一步地被糖酵解通路上的代谢酶——醛缩酶（aldolase）感应，后者将启动林圣彩教授课题组先前发现的激活AMPK的溶酶体途径进而介导AMPK的激活。当aldolase不与FBP结合时，会促进上述溶酶体途径中包含v-ATPase,ragulator,axin,liverkinaseB1(LKB1)和AMPK的蛋白复合体的形成（下图）。
Aldolase通过感应葡萄糖水平而激活AMPK的作用模式图
进一步研究表明，敲除aldolase会使AMPK在葡萄糖充足的细胞中激活，而能持续结合FBP的aldolase催化活性缺失的突变体则会抑制AMPK激活。重要的是，他们发现，在一些细胞中，葡萄糖缺失尚未改变AMP水平时，AMPK就能被激活，而且不依赖于其AMP结合位点。该过程完全不涉及AMP水平，或者说能量水平的变化，是一条全新的、完全建立在实际的生理情况上的通路。
本项研究阐明了糖酵解途径的代谢酶Aldolase通过感应葡萄糖水平而激活AMPK这一独立于经典AMP相关的AMPK活化的重要机制，为代谢性疾病的诊疗提供了新的策略。
据悉，该论文的主要工作由厦门大学生命科学学院的博士后张宸崧，博士生宗岳、李梦琪和英国邓迪大学的博士后SimonHawley等共同承担，并与英国邓迪大学、大连化物所、中科院大学、中科院上海生命科学研究所等单位合作完成，通讯作者为林圣彩教授和GrahameHardie教授。该研究工作获得了Well白癜风医院让新年无白欢度北京哪家医院能看好白癜风
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