汤森路透基于知识文献挖掘的肿瘤免
原文作者：RICHARDK.HARRISON
RichardK.Harrison汤森路透首席科学官“虽然还处在起步阶段，但肿瘤免疫治疗已经并将继续为肿瘤治疗带来重大转变。”在美国，肿瘤是导致人群死亡的第二大原因，因肿瘤死亡占到总死亡人数的四分之一[1]。美国肿瘤协会预计，每年因肿瘤治疗产生的全球总经济价值达到亿美元[2]。到目前为止，肿瘤治疗主要是依赖于非特异性毒性化合物，该类化合物治疗效果有限。而现在随着治疗模式开始发生变化，肿瘤免疫可能成为肿瘤治疗的新热点。
利用免疫系统来调节肿瘤进展的观点源于19世纪90年代，WilliamB.Coley观察到细菌感染往往伴随着肿瘤缓解，因而提出手术后感染可帮助患者产生免疫反应来促进肿瘤恢复。随后，Coley报道成功采用细菌和细菌裂解物过滤混合物治疗肿瘤[3]。虽然该领域研究在二十世纪进展缓慢，近期研究已确定癌细胞的免疫系统逃避检测机制。根据研究结果，确定了多个蛋白质靶点，其中最值得注意的是程序性细胞死亡-1（PD-1）[4]和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）[5]，以及其他更为重要的潜在靶点，通过这些靶点，能活化免疫系统，并使之靶向癌细胞的相关抗体。图1：年美国死亡原因分类这些发现在某些肿瘤治疗中取得了前所未有的成功，并且建立了肿瘤免疫治疗方案[6]。然而，部分肿瘤难以通过PD-1和CTLA-4靶向治疗缓解，因此必须探索新靶点和新机制[7]。图2：针对肿瘤免疫治疗的免疫系统通路确定新靶点是数百万美元的药物研发过程中最重要的一步。仅不到一成化合物可进入临床试验并最终成为药物[8]。导致失败的最显著原因是药物疗效缺乏[9]，而这一原因又可以追溯到研发初期靶点选择错误。为了应对这一挑战，汤森路透专家应用基于知识挖掘方法并探究肿瘤免疫疗法的潜在新靶点的生物信号通路。我们的知识来源于文献以及正在进行中项目的回顾性分析。以这些知识为依据，我们可以更好地了解免疫系统的抗癌作用。
图3：肿瘤免疫治疗靶点为已知信号通路优化靶点通过探究肿瘤免疫治疗已知靶点，查证靶点调节因子，确定新潜在靶点。以PD-1为例。PD-1是上述已知的检查点（Checkpoint）。PD-1转录调节因子分析结果表明，多数PD-1表达需活化JAK/STAT通路，以此类蛋白为靶向可能成为调节PD-1活性的新方式。此外，我们发现了新的生物标记物，用于指导患者分级或IFN-α、NOTCH1和STATs等靶点药物的联用。
图4：PD-1信号通路新通路、新靶标针对新靶点，选择公开可用肿瘤患者基因组进行分析，确定差异调节基因。通过探究差异表达基因并联合免疫应答经典信号通路，可确定作为免疫药物发现起点的多个靶点，这些靶点也可用作疾病进展生物标志物和临床试验患者的分层依据。尽管肿瘤免疫疗法领域仍处于发展阶段，但该疗法已经促成肿瘤治疗研究方向的改变。研究人员没有局限于肿瘤直接治疗，而是着手于特异靶向肿瘤的免疫系统。从这一突破开始，将获得的信息应用于肿瘤以外疾病，从而开启免疫治疗的新时代——这对于一个有着超过百年历史的研究学科来说，应该是一个让人欣慰的结果。点击注册申请汤森路透首席科学官RichardK.Harrison于年分子医学大会(theMolecularMedTri-Con)上发表的题为“Knowledge-BasedApproachesforCancerImmunotherapyTargets”英文报告。（提交信息后3个工作日内将有专人联系您）。汤森路透解决方案可以帮助客户更快识别合格靶标，加速转化科学研究并提高投资回报率。MetaCore疾病通路允许客户分析实验数据并根据通路、网络和信号图探讨/排序疾病。Integrity提供当前治疗领域相关内容的综述，并确定当前靶点的开发状态，研发进展。汤森路透专业服务可以提供全面的生物信息学、统计学和疾病生物学专业知识。汤森路透专家可以帮助客户应用基于知识挖掘方法并探究肿瘤免疫疗法的潜在新靶点的生物信号通路。我们的知识来源于文献以及正在进行中项目的回顾性分析。以这些知识为依据，我们可以更好地了解免疫系统的抗癌作用并帮助企业优化研发筛选的流程。参考文献：[1].Globacan,InternationalAgencyforResearchonCancer;Globocan:EstimatedCancerIncidence,MortalityandPrevalenceWorldwidein.().[2].AmericanCancerSocietyCancerFactsandFigures.().[3].ColeyWB,TheTreatmentofMalignantTumorsByRepeatedInoculationsofErysipelas:WithAReportofTenOriginalCases.TheAmericanJournalofMedicalSciences10,-().[4].H.Nishimura,M.Nose,H.Hiai,N.Minato,T.Honjo,Developmentoflupus-likeautoimmunediseasesbydisruptionofthePD-1geneencodinganITIMmotif-carryingimmunoreceptor.Immunity11,-().[5].K.M.Leeetal.,MolecularbasisofTcellinactivationbyCTLA-4.Science,-().[6].A.Swaika,W.A.Hammond,R.W.Joseph,Currentstateofanti-PD-L1andanti-PD-1agentsincancertherapy.Mol.Immunol.67,4-17().[7].A.C.Anderson,Tim-3:anemergingtargetinthecancerimmunotherapylandscape.CancerImmunol.Res2,-().[8].J.Arrowsmith,Adecadeofchange.Nat.Rev.Drug.Discov.11,17-18().[9].J.Arrowsmith,P.Miller,Trialwatch:phaseIIandphaseIIIattritionrates-.Nat.Rev.Drug.Discov.12,().[10].P.Morganetal.,Cantheflowofmedicinesbeimproved?FundamentalpharmacokineticandpharmacologicalprinciplestowardimprovingPhaseIIsurvival.DrugDiscov.Today17,-().汤森路透赞赏
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